作者別: 伊藤天

ーピルビン酸ナトリウムの生みの親、基礎研究者田中雅嗣先生の講義ー

田中先生のピルビン酸への研究は、夢と希望に満ち溢れています。
そしてそのアイデアは特筆すべきところがありますが、これからの特許申請の兼ね合いもあり、ZOOM会だけの発表として、ブログ掲載では削除させてもらうところもあります。ご了承ください。夢に向かって走る先生を応援したいです。
レポートまとめに尽力くださいました、山ちゃんありがとうございます。

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私（田中先生）は　治療薬としてピルビン酸と　診断薬としてGDF15　を同時に開発してきた。
ピルビン酸ナトリウムに商品名として　ピルビット（Pyruvit)という商品名まで考えた。
「私（田中先生）は理論と実験専門で　診療経験はありません」とのことです。

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ミトコンドリアは一個の細胞の中に数百から数千個存在している。

また、ミトコンドリアは細胞内の発電所と呼ばれ、水素と酸素を反応させ ATP （生物のエネルギーの供給源）を合成している。

「NAD+」と「NADH + H」は、水素の運び屋。体内で重要な働きをしている。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（その仕組の説明がありましたが、編者には理解不能でしたので、省略！）

水素の運び屋であるNAD＋は ニコチン酸アミドと言う部分があって、この部分で水素の受け渡しをしている。

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ナイアシン は、ニコチン酸とニコチン酸アミドの総称で、ビタミンB₃ とも言う。

「ミトコンドリア病の患者にはナイアシンが足りない。ナイアシンを補うことによって元気が出る」という論文が最近出た。

その「ナイアシン療法」というのは1日にナイアシンを500mg から1000 mg 摂取する療法。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（この療法は、筋肉にもいいし肝臓にもいい）

ナイアシンを大量に服用すると、顔が赤くなったり、顔がかゆくなったりする。　　　　　　　　　　これはナイアシンフラッシュと呼ばれている。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ナイアシンフラッシュは、むしろ健康に良い。

私（田中先生）は、ビルピット（ピルビン酸ナトリウム）とナイアシンを同時に摂るとよいのではないかと考え、（その薬に）ピルビナックと言う名前を考えた。 （未完成）

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私（田中先生）が最初にピルビン酸が重要だということを知ったのは、ミトコンドリアDNAを失った細胞や呼吸機能を失った細胞を培養するには、ピルビン酸が必須だと実験を通じて知ったこと。以後（ピルビン酸の研究を）やりたいと思っていた。

ブドウ糖がピルビン酸になりさらに乳酸になる過程で、 NADHができても、NAD+ に戻されるので、収支はゼロ。しかしアミノ酸などを分解すると反応でNADHが生じるので、細胞全体としては水素(NADH)が溜まり過ぎてしまう。
そこにピルビン酸を入れると、水素(NADH)の過剰(過還元状態)が解消する。

ミトコンドリア機能が全くゼロでも、ピルビン酸を1分子飲むと ATP が少なくても2分子できる

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ピルビン酸はお酒の元。

発酵の時には、ブドウ糖がピルビン酸になって、さらにピルビン酸がエタノールに変わり、CO2が出てくる （途中でアセトアルデヒドもできる）

日本酒・ビール・ワインの醸造過程において二酸化炭素の泡が出ている時、そこにはピルビン酸が大量に存在している

一方、ヒトがお酒を飲むと、アルコールはアセトアルデヒトを経て酢酸(お酢)になる。この過程で、NADHが大量に発生し、過還元状態になる。そのため、大量飲酒で脂肪肝になる。

ピルビン酸を飲むと、アルコールが速く代謝され、脂肪肝を予防できる（この件で特許取得した）

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体が ATP を得る方法は二つしかない。

一つは解糖系（＝細胞質で解糖系が ATP を作る）

もう一つは　酸化的リン酸化系（＝ミトコンドリアでゆっくり ATP を作る）

解糖系は短時間に大きなエネルギーを生む。酸素はいらない。息を止めても走れる短距離走型。

逆にミトコンドリアは、ATPをゆっくりしか作れない。酸素が必要。呼吸しながら走る長距離走のようなもの。

トレーニングによってミトコンドリアが鍛えられると、次第に運動強度を上げて行った時、乳酸値が上昇し始めるのが遅くなる。

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乳酸は、今まで言われてきたような「疲労物質」ではない。

素早いエネルギー源としての糖類は、必要な時に瞬間的にエネルギーを出す力に優れている。

この時、体内では糖から乳酸になる反応が起こり、乳酸はミトコンドリアによって最終的に多くのエネルギーに変わる。

ただしミトコンドリアが　乳酸を使うための反応速度は　糖が乳酸に変わる反応速度よりも遅いので、結果、体内に乳酸がたくさん溢れてしまう。

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人が ATP を得る方法は上記の二つしかない。ミトコンドリアに期待できないなら、解糖系に頼るしかない。

乳酸自体には毒性はない。 NADH があまりにも多すぎると解糖系が動かなくなるので、解糖系を動かす方法としてピルビン酸ナトリウムを投与する。

L/P比（乳酸とピルビン酸の比率）が25.6以上になると、解糖系によるATP産生が停止する。

ピルビン酸を入れると（乳酸もできるが）　ATPができるようになる。

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ピルビン酸に関する論文

ピルビン酸の最初の臨床応用。　2010年 小牧先生（国立精神神経センター）
「Pyruvate therapy for Leigh syndrome due to cytochrome c oxidase deficiency」

ピルビン酸療法の臨床評価について　2014年 藤井先生が第一著者　村山先生　古賀先生　他
「Efficacy of pyruvate therapy in patients with mitochondrial disease: a semi-quantitative clinical evaluation study」

最近のハーバード大学の研究
「LOXCAT」実験　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（LOXCATとは　LOX=乳酸酸化酵素と、CAT=カタラーゼを結合した人工酵素）
この人工酵素の働きは、「乳酸を乳酸酸化酵素で直接ピルビン酸に変え、その過程で生じた過酸化水素をカタラーゼで水と酸素に戻す」というもの。
ピルビン酸が足りなくて乳酸がいっぱいある人には効果があるのではないか？
現時点では、実験段階にとどまる。

古賀先生の次の論文　(まだ未発表）
「A ranfomized,placebo-controlled study of sodium pyruvate in patients with mitochondrial disease」　（ピルビン酸ナトリウムの無作為化プラセボ対照試験）

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ミトコンドリア病の赤ちゃんは、母体と切り離されると、高乳酸血症を発症する
胎内では、胎児は乳酸を作るかもしれないけれども、母体の方で乳酸からブドウ糖を糖新生系によって再生し、赤ちゃんに戻すということが行われている。
それと同じように、乳酸の高い人は、血液透析で乳酸を除いてその代わりにピルビン酸を入れるということも、可能かもしれない。
そのための点滴用のピルビン酸ナトリウムは、まだ未承認である。

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ドイツでの臨床試験の報告　1999年
特発性心筋症患者さん8人にピルビン酸ナトリウムを直接注入した結果、心臓が元気に動いたという報告がある

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2020までのピルビン酸ナトリウムの治験結果、アシドーシス(血液の酸性状態)が改善されたことがいちばん重要なことだと考えている。

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「きんさんも天国で頑張っていると思うので、私ももう少し頑張りたいと思います」

このレポートは、ピルビン酸を必要な患者に届けたいと、声を上げてくれた３人の患者家族の方達による、貴重な資料です。

生活の殆どを患者のケアに当てながらも、先生たちに必死に声を上げ、まとめてくれましたことに感謝いたします。

田中雅嗣先生と古賀靖敏先生の講義については、後日レポートいたしますので、もう少しお待ち下さい。

レポート

■開催日時　6月13日（日）19:00～21:00

■参加者　田中雅嗣先生　古賀靖敏先生　村山圭先生（順不同）

きらら（みどりの会代表）　他１１名

■田中雅嗣先生より

「ピルビン酸薬の開発について」スライドでご説明（編者：後日掲載予定です）

■Aさんから質問

１）ピルビン酸はミトコンドリア病に効果があるように思う。治験が中止になった理由を知りたい。

→田中雅嗣先生

治験を開始する際に、ミトコンドリア病の重症度の点数を良くする（病態を改善する）ことを PMDA（医薬品などの承認審査・安全対策・健康被害救済の3つの業務を行う組織）に約束して治験を始めた。明確な変化がないと治験の継続を認めない約束だったが、残念ながら明確な変化があったとは認定されなかった。

詳しくは後ほど古賀靖敏先生からご説明いただく。

２）再治験、再審査は可能なのか？

→田中雅嗣先生

再審査はできない仕組みになっている。再治験も非常に難しい。

ピルビン酸の治験を行うのに、国から１０億円くらいの投資をしてもらっていた。

治験を継続するために、協力してくれる製薬会社を探したが、４社に断られてしまった。

元々治験に協力してくれていた製薬会社に再協力していただくのに１０億円。治験継続するために最低でも３０～４０億円かかる（と製薬会社は考えている）

■村山圭先生からご質問

ピルビン酸を投与すると乳酸値は上がりそうですが、上がらないのはなぜか？

→田中雅嗣先生

高乳酸血症の方などは、腎臓からたくさん乳酸が尿に排出されるが、それが再吸収されないので上がりすぎない。

■古賀靖敏先生より

Aさんの質問（２）に対してのご回答

再治験については、製薬企業が決まっていないので不可能。

治験には十分なエントリー数が必要なのと、エンドポイントを明確にする必要があり、それをもとに審査するので再審査は不可能。

（エンドポイントとは。治療行為の有効性を示すための評価項目のこと。臨床試験(治験)でのエンドポイントは、治療の目的に合っており、なおかつ、客観的に評価できる項目が望ましいとされている。エンドポイントの事後の変更は認められない）

■Bさんからご質問

１）田中雅嗣先生のスライドでのお話にあったピルビナック（ピルビット＋ナイアシン）アシドーシスの補正材で治験は行われるのか？

（ピルビット→田中雅嗣先生命名のビルビン酸ナトリウムの名称。ピルビナックも田中雅嗣先生の命名）

→田中雅嗣先生

ピルビナックは私（田中雅嗣先生）の夢。実際は２つの薬剤を併用する場合は、１つ１つの薬の安全性を個別に確認しないといけない。

２）田中雅嗣先生のスライド解説の中にあった、ナイアシン療法は日本では可能か？

→田中雅嗣先生

フィンランドで限られた患者さんに試して、ちょっといいかな？くらいの効果。安全性の保障はないので投与するのは自己責任で。

３）水素水は効果あるか？

→田中雅嗣先生

私の周りにも研究されている方がいらっしゃるがあまり効果はないんじゃないかな？

■古賀靖敏先生より

「ピルビン酸治験中止の理由」についてご説明（編者：後日掲載予定です）

■きららさんからご質問

久留米だけでの治験だったのか？

→古賀靖敏先生

オールJAPANで行った。

古賀靖敏先生の患者様１５０名の中の、選りすぐった１３名の方による自主臨床研究（治験の前に行われる臨床実験）では良い結果だったが、オールJAPANで行った治験では良い数字が出なかった。（編者：理由はスライドの中で解説されていますので、後日アップします）

きららさん「ＱＯＬが下がった時に選択肢としてピルビン酸があると安心ですね」

■Aさんから質問

以前古賀靖敏先生とお話した際に糖尿病薬としてピルビン酸の治験を、というお話を伺ったがどのようになっているのか？

→古賀靖敏先生

今はそのような治験はしていない。（インスリン注射による薬物療法が定着したため）

■Cさんの質問

ピルビン酸の効果を感じているので今後も安心して服用したい。

服用するにあたり

１）炭水化物の摂取を控えた方が良いか？

２）水以外の水分と混ぜても大丈夫か？

→Gさんの経験談

量が多かったけれど、水で服用できていた。

→きららさんの経験談

クエン酸だと割とのみやすかった。

→古賀靖敏先生

・食事に制限はない。

・オレンジジュースなどでも大丈夫。

■Dさん

病院で採血すると乳酸値が高くなったので、糖を制限していたが、制限しすぎと病院で指摘され普通の生活に戻している

■Bさんご質問

１）ピルビン酸がやはり諦めきれないので、コンパッショネートユースでどこかで入手できないか？

→古賀靖敏先生

大阪母子医療センターでは病院長の許可をとって使用している。

ただし、治験ではないので効能、効果を訴えても医薬には繋がらない。

２）全国的に広がるのは難しいのか？

→古賀靖敏先生

判断できるドクターは少ない。

３）サプリメントにはならないか？

→田中雅嗣先生

中国産のピルビン酸カルシウムというのがアメリカで販売されている。

下痢が少ないようだが、安全保障がない上に高価になる。

→きららさん

大阪母子医療センターに問い合わせるということも考慮してみてもいいかも。

４）再治験のために先生方に協力できることがないか？

→古賀靖敏先生

たくさんの方が服用していると、治験が成り立たない。

6月23日のアメリカのUMDF（米国ミトコンドリア学会）でピルビン酸研究の話をする予定。

■Eさん（アメリカ在住）

アメリカと日本の情報も違うところがあるので、興味深い

■Fさん

高齢の方にも良い薬などはあるか？　また透析についてお伺いしたい

→古賀靖敏先生

透析をすると、悪いものが抜けるが良いものも抜けてしまい、Melasの方などは、透析後にアルギニンが不足して頭痛を起こす方がいる。

透析前後でアルギニンを別包で服用すると良い。

以上。

6月3日のみどりの会患者会オンライン患者家族会

無事終了しました！お忙しい中、たくさんの参加・協力くださいましたこと
心から感謝申し上げます。

ミトコンドリア病は、発症年齢、病状、予後、一人ひとり全く違い、本当に複雑です。
患者家族も様々な立場で、この病に向き合う姿勢を感じ合い、改めてミトコンドリア病患者家族会の大切さ実感しました。この報告は、今、はるみさんが、まとめてくださっていますので今しばらくお待ちください。

さて、今回の患者会で、ピルビン酸ナトリウムの話になりました。去年の10月の村山圭先生・古賀靖敏先生を交えての懇親会でも、ピルビン酸ナトリウムを所望する声は上がっておりました。

同じように悩む家族の思いは、連鎖して伝わります。患者家族のまきこさんから、ピルビン酸を所望する声を上げたい！とのメールを受け取りました。
自分は去年の患者会のピルビン酸の話題から、生みの親である田中雅嗣先生とメールを交換させて、先生がピルビン酸復活のために、大変ご苦労されていることも知っておりましたので、患者家族が望む方が多いということで、今回ＺＯＯＭでピルビン酸についての話し合い会を持ちたいと思いました。

急遽、ピルビン酸ナトリウムZOOMを行うことにいたしました。

みどりの会ピルビン酸Zoom
６月13日日曜日１９時から

参加してくださる先生
田中雅嗣先生
古賀靖敏先生
村山圭先生

今回のZOOMは、患者家族の自己紹介はなく、基礎研究者、臨床研究者・医師のお話を聞き、ピルビン酸を使用している患者の体調やピルビン酸を所望している患者家族の声などをお聞きして、いろんな角度から、ピルビン酸について勉強、患者のために必要なピルビン酸を入手するための知恵を交換し合いたいと思います。

連絡・問い合わせ先　himawarinotubu@gmail.com　伊藤千恵子

「かえる」　伊藤龍 画

まるで梅雨に入っているような日が続いていますが、体調お変わりありませんか？

現在私は、コミュニケーションがとりづらくなられて、ミトコンドリア病メラスと診断された方の御家族と交流しています。

幸い発作には至らず、入院したものの一ヶ月ほどで退院できたということです。

「入院時に、難病申請しましたが、不認定の通知が届き、症状が一番重いときに医師に書いてもらったはずなのに、軽症とみなされてしまって申請が通りませんでした。外来のたびに、糖尿の薬、月６０００円。アルギニンの薬１２０００円、と薬が増えて行くので、今後が心配」

という悩みを頂きました。

今後は、仕事も復帰できない状況で、診察費も加えれば、馬鹿にならない金額です。今はまだ、メラスの症状が軽くても、予後の心配もありますね。

皆さんの中で同じような経験をなさっている方や、あるいは、良い知恵、情報をお持ちの方はぜひご一報ください。

談話室でも結構です。
問い合わせ先
himawarinotubu @gmail.com
090-7196-2751
伊藤千恵子

ミトコンドリア病メラスにおける静注点滴の保険適応申請について
厚生労働省○○係御中
ミトコンドリア病は、希少難病です。
病態の多くは多臓器にわたる複雑なもので、発症年齢も、病状も多岐にわたるので、
日本では患者数やその重症度、生活の質等、患者の実態がつかめなかったために
新薬の治験が進まず、病を囲む人々の苦労は計り知れません。
中でも患者が国内約一千人と、最も多く、思春期以降の突然の脳梗塞様発作や痙攣を繰り返し、予後もおもわしくない、ＭＥＬＡＳ（メラス）患者は、症状の差は人それぞれですが、多臓器の病状憎悪に加え、脳の高次機能不全によるコミュニケーション・認知障がい、精神症状の悪化で、日常の介護の難しさ、と同時に、社会の理解と周知に家族の苦労は一入です。

しかし、メラス患者の発作から数時間以内にアルギニン点滴を施された患者のほとんどは脳の改善がみられ、早めに治療することの有効性が患者家族間でも確認されています。ミトコンドリア病患者が希少であるために保険適応が今だなされずにおりますが、現在、国内の医療関係者の尽力により、メラス患者の薬剤アルギニン服用は、広く知られるところとなっています。こちらも地域格差なく、徹底した情報が流れることを望んでおります。

また、メラスを発症した患者のその後の症状が悪化した時も、静注点滴をした場合の改善はたくさん報告されています。しかし、現医療体制の中では、自宅、あるいは医療現場での外来点滴は行われていません。残されたいのちの時間を、家族とともに過ごすことを望むために、私たち患者家族は、入院せずに、自宅、あるいは外来にてアルギニン点滴を行えることを望みます。認知症状、精神障害、易疲労が進み、日常生活が困難な状況で、介護する親も齢を重ね、日常生活での患者介護についても他者との協力・連携がないとたちうちできない状況にはあります。しかしどんな状況であれ、子供の延命、病状の改善には尽力に臨みたいと思う患者家族であります。
アルギニンには、収縮して血流が滞っている脳の血管を拡張する働きが知られています。ミトコンドリア病メラスに対してのアルギニン点滴は久留米大学の古賀靖敏教授（小児科学）らは、注射や内服でアルギニンをとり続けたＭＥＬＡＳ患者２３人の経過を２００８年から追跡。８割の患者が９年以上生存することがわかり、延命効果を確かめました。病状の悪化も抑えられたという報告があります。
いのちの切岸に立たされた患者と家族が共に共有する時間を少しでも豊かに過ごすための要望を、ここに提出する次第であります。
アルギニンの静注点滴の保険適応を患者家族一同こころから望んでおります。
審査が通りますよう、一同心から温かいお導きを望んでおります。
ミトコンドリア病みどりの会（代表伊藤千恵子）患者家族一同

アルギニン静注点滴要望書について
年初、久留米大学病院古賀医師よりアルギニン保険適応について協力要請がありました。
次男の病歴から、アルギニンの早期治療はみどりの会の代表としてやってきたことでしたのでできることはと思って動き出しました。古賀先生からはアルギニンの根拠情報や治験概要書などを送付してもらい、こちら側は厚労省に患者家族として要望書の提出をし、電話で何度かお話を聞き、対応の手順を間違えないように進めようと思っているところです。
現在厚労省医薬品管理審査課内で、注視してくださる方に巡り合え、メラス特有の症状についても話しましたところ、患者家族の心労に深く感じ入ってくれました。年令病状差はありますが、その不安定さに戸惑い不安に思う家族の実態を集めて、さらに周知を深めてもらいたいと思っています。アルギニンは根本治療でありませんが、病が見つかりましたらすぐ点滴をしてもらうことで脳のダメージが少なくなります。またその後寛解期、病状の悪化時に静注点滴をしてもらうことにより落ち着き、自宅介護もスムーズになっていった経験もあります。近くにいる親が患者の様子を一番把握確認できますので、いつもとは違う頭痛、痙攣、精神症状など確認した時は、速やかに静注点滴を施せるような保険適応申請です。
患者の病状が入院するほどではなく、外来診療で点滴を受けることもできるようになること、あるいは、訪問介護と主治医の連携により自宅での点滴ができるようになること。
早めに点滴してもらうことにより入院のストレスを免れます。
アルギニンは服用も可能になりいまさらと思われる方もいらっしゃると思いますが、メラス特有のストレスはどこで感じるかもわかりません。体や心のストレスにも対応するためには服用では収まらず、点滴を施したほうが良い場合があるはずです。

みどりの会は、患者家族の皆さんでくつろげる場つくりが一番ですが、息子のよ
うな例のメラス患者にはとりあえず一刻も早くアルギンをうってもらって、
予後を悪くしないようにと思って、数年前から声をあげています。、痙攣が止まった。頭痛が収まったなど、みなさんの経験の中でアルギニンの反応について少しでもお話しくださる方を募っています。
なんでも小さなことでもよいです。一言メッセージでもよいです。
根治ではありませんが一時の救済が患者家族の介護に光を与えているという事実をお伝えしていきたいです。
法律の下で医療がスムーズに運ばれ、安全で、有効に事が進むようになるべきと思うからです。

メールでも電話でも、連絡待ちます。